自2019年以来，ADC（antibody-drug conjugate，抗体药物偶联物）药物开始崭露头角，并逐步登上了抗肿瘤药物的主流舞台，得到大家广泛的关注，目前已经用于尿路上皮癌（urothelial carcinoma，UC）的治疗。本期为大家分享尿路上皮癌精准靶向Trop-2的抗体药物偶联物：IMMU-132-01试验的最终安全性和有效性结果解读。欢迎关注！
戈沙妥珠单抗结构及作用机制
戈沙妥珠单抗（Trodelvy®、Sacituzumab govitecan、IMMU-132）通过CL2A连接子将靶向癌细胞表面Trop-2的单克隆抗体hRS7和小分子细胞毒药物SN-38偶联在一起，形成了全面、稳定和强效的ADC类抗肿瘤药物（图1）。
图1 戈沙妥珠单抗结构示意图 其中，hRS7为特异性靶向滋养层细胞表面抗原-2（Trop-2）的人源化IgG1单克隆抗体，具有特异性强、亲和力高、稳定性好以及半衰期长的特点[1]；CL2A连接子属于可剪切连接子。其与SN-38的连接部位在血液中高度稳定，有效避免系统性脱靶效应；而在诸如肿瘤细胞内或肿瘤微环境这种酸性环境下中可发生水解，可以实现定点高效的载药释放以及旁观者效应[2-4]；SN-38为拓扑异构酶I抑制剂，在ADC药物采用的载药中属于中等毒性。SN-38在hRS7靶向引导下和CL2A连接子支持下，既可以靶向肿瘤细胞发挥充分的杀伤作用，又可以避免引起严重的毒副作用[5, 6]（图2）。
图2 戈沙妥珠单抗结构特点
通过靶向Trop-2受体，戈沙妥珠单抗内吞进入肿瘤细胞，裂解释放SN-38；然后，SN-38诱导肿瘤细胞凋亡；此外，SN-38还可渗透至邻近肿瘤细胞，发挥强效旁观者效应（图3）[7, 8]。
图3 戈沙妥珠单抗作用机制
研究背景
转移性上皮癌患者在接受标准化疗、免疫治疗或靶向治疗后，预后较差。因此，具有较高的肿瘤特异性的抗体耦联药物（ADC）已经成为晚期肿瘤新的治疗选择。目前，包括Padcev、戈沙妥珠单抗、维迪西妥单抗在内的多种ADC类药物已被FDA批准用于多种恶性肿瘤的治疗。
滋养层细胞表面抗原-2（Trop-2）是一个新兴的癌症治疗靶点。它在许多人类上皮恶性肿瘤中高表达，并与疾病的进展和转移发展相关[9]。因此，靶向Trop-2的ADC类药物——戈沙妥珠单抗有望在癌症治疗领域大放异彩。既往的研究结果也证实了戈沙妥珠单抗在不同类型的晚期上皮癌中的治疗效果。基于此，IMMU-132-01研究评估了接受至少一种标准治疗方案治疗后，疾病进展的各种晚期上皮癌患者中的安全性和有效性，为晚期癌症患者提供新的治疗选择。
研究方法
IMMU-132-01是一项多中心、单臂、开放标记I/II期试验，包含剂量递增试验期和剂量扩增期，旨在评估沙戈沙妥珠单抗治疗晚期上皮癌的疗效和安全性（篮子试验）[10]。
研究纳入了既往接受至少一种系统治疗后复发或难治的成年（>18岁）转移性上皮性肿瘤患者。患者在21天周期的第1天和第8天静脉注射戈沙妥珠单抗（8、10、12或18 mg/kg），直到疾病进展或发生不可接受的毒性、死亡或撤回。研究终点为安全性、客观缓解率（ORR）、临床获益率（CBR）、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）。
基线特征
IMMU-132-01一共纳入495例患者，67%为女性，中位年龄61岁。中位随访时间为8.91个月（0.26-55.72个月）（表1）。
表1 总体安全人群中的患者人口特征和基线疾病特征（N =495）
疗效
不同组织类型的肿瘤（≥10例）的治疗结果在下表中列出（表2）。
表 2不同组织学来源肿瘤的治疗效果 CBR：临床获益率；CI：置信区间；CR：完全缓解；CRC：结直肠癌；CRPC：去势性前列腺癌；DCR：疾病控制率；DOR：反应持续时间；EOC：上皮性卵巢癌；GBM：多形性成胶质细胞瘤；HR+：激素受体阳性；MBC：转移性乳腺癌；mUC：转移性尿路上皮癌；NP：因规模小未提供；NR：未达到或无法计算；ORR：客观有效率；OS：总生存期；PFS：无进展生存期；PR：部分应答；RCC：肾细胞癌；SCCHN：头颈部鳞状细胞癌；SCLC：小细胞肺癌；SD：疾病稳定期；TNBC：三阴性乳腺癌。 a. 31例患者中有29例既往接受过伊立替康治疗。 b. 仅分析10 mg/kg组
在结直肠癌、食管癌和胰腺导管癌队列中，应答率分别为3.2%（95% CI：0.1-16.7）、5.3%（95% CI：0.1-26.0）和0%（95% CI：0-20.6）。在胃肠道肿瘤队列中，戈沙妥珠单抗治疗应答率低。这可能与队列中大部分患者既往接受包括伊立替康在内的治疗方案相关。然而，在先前使用依托泊苷（100%）或伊立替康（34%）治疗的小细胞肺癌队列中，ORR为17.7% （95% CI：9.2-29.5）。子宫内膜队列的ORR最高，为22.2%（95% CI：6.4-47.6）。
不同亚组之间的无进展生存期（PFS）相似。结直肠癌患者的PFS最长，为3.9个月（95% CI：1.9-5.6），其次是小细胞肺癌【3.7（2.1-4.8）】、食管癌【3.4（1.9-6.0）】、子宫内膜癌【2（9-9.4）】和胰腺导管腺癌【2.0（1.1-3.5）】。
结直肠癌患者中位OS最长【14.2个月（95% CI: 6.8-19.1）】，其次是子宫内膜癌【11.9（4.7，未达到）】、食管癌【7.2（4.9-14.7）】、小细胞肺癌【7.1（5.6-8.1）】和胰腺导管腺癌【4.5（2.9-7.0）】。
此外，亚组分析表明，经过戈沙妥珠单抗治疗后，不同组织学来源的肿瘤均有肿瘤直径减小（图4），进一步说明戈沙妥珠单抗对不同组织学类型的肿瘤均有效果。
图4 瀑布图：治疗后肿瘤直径变化百分比
尿路上皮癌亚组
在尿路上皮癌亚组中，纳入了45例既往接受≥1线系统治疗晚期转移性尿路上皮癌（mUC）患者，接受戈沙妥珠单抗10 mg/kg静脉输入治疗（第1、8天，每21天为一个周期），研究终点为安全性、客观缓解率（ORR）、临床获益率（CBR）、缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）（图5）[11]。
图5. IMMU-132-01转移性尿路上皮癌亚组研究设计 截至2019年3月1日，中位随访时间为8.97个月。Trodelvy®（戈沙妥珠单抗）治疗既往接受过≥1线治疗的mUC的ORR为28.9%（95%CI：16.4-44.3），CBR为44.4% （95%CI：29.6-60.0）（图6），DOR为12.9个月（95%CI：3.8-22.5），PFS为6.8个月（95%CI：3.6-9.7），OS为16.8个月（9.0-21.9）（图7）。
图6. 主要终点ORR和CBR的结果 图7. 主要终点DOR、PFS和OS
安全性
在495例患者中，几乎所有患者都发生了治疗相关的不良反应（TRAE）（483例，97.6%）。最常见的TRAE包括恶心（62.6%）、腹泻（56.2%）、疲劳（48.3%）、脱发（40.4%）和中性粒细胞减少（57.8%）（表3）。295例（59.6%）患者发生3级或以上的TRAE。无3级以上恶心和腹泻发生；大多数血液系统的TRAE为3级，没有5级事件；143例（28.9%）患者出现3级中性粒细胞减少，67例（13.5%）为4级；26例（5.3%）患者出现3级发热性中性粒细胞减少，其中大部分(4.2%，21例)为3级，只有5例（1%）为4级；51例患者（10.3%）出现3级及以上的贫血。未报告治疗相关的二级以上的神经病变、严重的心脏毒性及眼毒性。亚组分析未发现特定组织学亚型的肿瘤患者的不良反应更严重。
表3 在≥20%的病例中发生的治疗相关的不良反应（N=495） TRAE：治疗相关不良事件。
a：无5级发热性中性粒细胞减少事件。
总体而言，192例（38.8%）患者存在严重的AEs（SAEs）。其中，有75例（15.2%）患者的SAEs被认定与治疗有关。最常见的与治疗相关的SAEs是发热性中性粒细胞减少（4.0%）、腹泻（2.8%）、呕吐（1.4%）、中性粒细胞减少（1.4%）和恶心（1.2%）。
AEs导致51.7%（256/495）的患者中断治疗。在8、10、12和18 mg/kg组，分别有56.8%（46/81）、49.5%（199/402）、88.9%（8/9）和100%（3/3）的患者中断治疗。另外，多种严重的AEs导致停止治疗，但没有某一特定AEs导致6名以上患者停药。在8和10 mg/kg组中，因AEs导致的停药率分别为9.9%和8%。根据IMMU-132-01 I期戈沙妥珠单抗剂量递增期的试验数据，最大耐受剂量确定为12mg /kg, 而10mg /kg剂量兼顾疗效和安全性，并被选择进行进一步的探索。
综上，IMMU-132-01研究结果显示戈沙妥珠单抗单药治疗肿瘤的安全性良好，不良反应常见且临床可控。
意义
ADC类药物因其低脱靶毒性和高治疗有效载荷的特性，正在成为癌症患者新的治疗选择。鉴于Trop-2在包括前列腺癌、膀胱癌、肾癌在内的多种肿瘤细胞显著高表达，Trop-2可以作为肿瘤治疗的理想靶点。IMMU-132-01研究纳入了尿路上皮癌、前列腺癌等共计17种恶性肿瘤患者并证实戈沙妥珠单抗治疗恶性肿瘤安全、有效。基于IMMU-132-01中晚期尿路上皮癌亚组的积极结果，全球性、单臂、开放标签的TROPHY-U-01的II期研究在晚期尿路上皮癌中展开积极探索，并取得了鼓舞人心的结果。此外，戈沙妥珠单抗在前列腺癌领域的II期临床研究也正在探索中（NCT03725761）。随着在泌尿系统肿瘤领域的探索不断深入，戈沙妥珠单抗将有效填补化疗和免疫治疗失败后泌尿系统肿瘤患者的医疗空缺。
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